人類基因組計劃完成20多年來，超過九成的非編碼序列仍是未破譯的“天書”，是基因組的“暗物質(zhì)”。近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國驥、韓曉平教授團(tuán)隊在《細(xì)胞》發(fā)布最新成果，其自主研發(fā)的AI生物大模型“女媧CE”（NvwaCE），為破譯非編碼序列提供了全新的工具。
據(jù)悉，女媧CE大模型能從一級DNA序列出發(fā)，精準(zhǔn)預(yù)測脊椎動物基因突變對細(xì)胞的表型影響，精度達(dá)單PG電子通信細(xì)胞級，準(zhǔn)確率超90%。此外，它還成功預(yù)測并經(jīng)實驗驗證了罕見病鐮刀型貧血癥的基因治療位點，成為世界首例AI設(shè)計的人類疾病治療性位點。
“通過深度學(xué)習(xí)，那些人類暫時無法理解的復(fù)雜語法，正在被AI學(xué)習(xí)、解析?！惫鶉K就課題最新進(jìn)展，接受了文匯報記者專訪。
人類幾乎所有具體的生理機(jī)能都依靠蛋白質(zhì)來完成。在人類基因組中，編碼序列（對蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼，直接表達(dá)為蛋白質(zhì)）僅占1-2%，剩下的98%都是非編碼序列（不會直接表達(dá)為蛋白質(zhì)，包含調(diào)控序列）。
這98%的非編碼序列，在很長一段時間內(nèi)無法被理解。近年來，隨著AI發(fā)展和生物學(xué)研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些序列對基因的表達(dá)調(diào)控，有可能被解讀。
“生命科學(xué)研究長期以‘還原論’為主，也就是科學(xué)家會將某個表型還原到某個基因，研究它的調(diào)控和功能。但進(jìn)入調(diào)控序列，這種方法就行不通了。”郭國驥解釋，非編碼序列有一套復(fù)雜精密的“語法系統(tǒng)”，決定了哪個基因在何時、何地、以何種強度表達(dá)。每一個調(diào)控序列的堿基，都可能在不同時間、不同類型細(xì)胞中扮演不同角色。因此，用傳統(tǒng)敲除驗證的方法，就像盲人摸象。
2020年，郭國驥團(tuán)隊完成了小鼠和人類細(xì)胞圖譜的一系列工作，他們開始思考從生物的一級DNA序列尋找細(xì)胞圖譜的編碼模式。當(dāng)時，傳統(tǒng)學(xué)界并不理解?！皯{什么一級DNA序列就會決定終極表型？”但郭國驥認(rèn)為，生物的表觀、表型等復(fù)雜現(xiàn)象之“因”，深植于DNA序列本身。從一級DNA序列出發(fā)，研究生物表型，遠(yuǎn)比直接研究生物表型特征之間的聯(lián)系更能找到本質(zhì)規(guī)律。
傳統(tǒng)表型檢測外貌、身高、指紋之類的宏觀表型。郭國驥則將之精細(xì)到單細(xì)胞級別的分子表型?！皢蝹€細(xì)胞里面的分子是什么？我們測的是這種‘沒有偏見’的分子表型。”
為此，團(tuán)隊在傳統(tǒng)的ATAC測序技術(shù)上自主研發(fā)出超高靈敏度、超高通量的單細(xì)胞級測序技術(shù)UUATAC-seq，使測序靈敏度在理論上提升了4倍，通量提升了10到100倍，可以在單日內(nèi)高效繪制一個物種所有類型細(xì)胞核中的染色質(zhì)可及性圖譜。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊科學(xué)家繪制出涵蓋哺乳類、鳥類、兩棲類、爬行類、水生類五大類脊椎動物的單細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)集。
通過研究范式創(chuàng)新獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，是這個團(tuán)隊的核心科研優(yōu)勢所在。據(jù)介紹，國外許多頂尖的基因組AI模型，比如近日Deepmind團(tuán)隊預(yù)發(fā)表的AlphaGenome，都是基于ENCODE項目進(jìn)行數(shù)據(jù)訓(xùn)練。由于該數(shù)據(jù)集年代久遠(yuǎn)、最長已超過20年，其涵蓋的基本是“群體細(xì)胞”“器官細(xì)胞”或者在體外培養(yǎng)的“細(xì)胞系”數(shù)據(jù)，存在分辨率低、不同類型細(xì)胞混雜的問題。用這樣的數(shù)據(jù)集訓(xùn)練AI，好比用一本內(nèi)容模糊、混雜的教材教學(xué)生。
相較而言，女媧CE的訓(xùn)練集堪稱“精品”，所有數(shù)據(jù)在同一技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)下產(chǎn)生，精度達(dá)到單細(xì)胞級別，數(shù)據(jù)噪音更少，有高度的可比性與純凈性。
“可以說，我們?yōu)锳I提供了迄今為止最適合學(xué)習(xí)基因調(diào)控語法的訓(xùn)練集?！惫鶉K說。
與依賴大量數(shù)據(jù)、超長掃描窗口（讀長）的生物深度學(xué)習(xí)算法不同，女媧CE采用多任務(wù)框架、超短掃描窗口，直接學(xué)習(xí)從一級DNA序列到生物體所有類型細(xì)胞表型的映射關(guān)系。“AI學(xué)到了一些我們?nèi)祟悤簳r無法理解的復(fù)雜規(guī)則?！惫鶉K說，通過這種規(guī)則，就能讓基因組的“暗物質(zhì)”開口說話，進(jìn)而預(yù)測基因突變帶來的后果。
借助女媧CE，以500堿基對（簡稱bp）的“短窗口”進(jìn)行分段掃描，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在億萬年的演化長河中，脊椎動物的基因“調(diào)控語法”比其核苷酸序列本身更為保守。
“這意味著，在進(jìn)化過程中，即使物種的某段調(diào)控序列和過去已完全不同，但它們最終行使的功能依然類似。”郭國驥說，這一發(fā)現(xiàn)對達(dá)爾文進(jìn)化論中的“隨機(jī)突變”提出了重要補充：脊椎動物的基因組突變并非完全隨機(jī)，適者生存并非僅僅依靠環(huán)境篩選，還有一套深刻的內(nèi)在調(diào)控語法約束著進(jìn)化過程?！叭魏翁鲞@套語法的突變，可能胚胎都無法形成。它在接受自然選擇前，就被生命底層的邏輯淘汰了?！?/p>
這一發(fā)現(xiàn)本身，也成為了女媧CE算法的重要組成部分，讓它擁有超高泛化能力。女媧CE能夠從基因組序列出發(fā)，預(yù)測未經(jīng)訓(xùn)練物種的細(xì)胞染色質(zhì)可及性藍(lán)圖，并一次性預(yù)測了包括人、猴、牛、豬、馬、羊、熊貓七個物種的單細(xì)胞調(diào)控原件藍(lán)圖。
女媧CE的正式發(fā)表，也意味著中國科學(xué)家團(tuán)隊在AI基因組大模型研發(fā)的賽道上已先人一步。團(tuán)隊表示，相關(guān)數(shù)據(jù)和模型本身，將會全部開源。
要知道，很多遺傳性疾病、罕見病，都是因為細(xì)胞的表型異常。以往，當(dāng)科學(xué)家們試圖通過基因編輯手段治療這些疾病，只能通過“神農(nóng)嘗百草”的方式，不斷嘗試，嘗試幾百、上千次都不算多的。但是，有了AI，就可以根據(jù)異常表型特征，讓AI預(yù)測哪些基因位點最有可能讓表型恢復(fù)正常。
針對鐮狀細(xì)胞病，女媧CE就預(yù)測出了治療關(guān)鍵位點：胎兒血紅蛋白基因HBG1-68:AG。這是一個全新的、從未被記錄過的位點。進(jìn)一步實驗顯示，該位點在基因編輯后能夠?qū)崿F(xiàn)胎兒血紅蛋白表達(dá)量的顯著提升，這也是科學(xué)家首次在人類細(xì)胞中驗證了基因組AI預(yù)測的功能性位點。
除了“女媧”，還有“華佗”“神農(nóng)”……郭國驥坦言，他偏愛用中國PG電子通信傳統(tǒng)神話為自己的算法命名，這既是對傳統(tǒng)文化的致敬，也寄托了一種希望?！癆I或許最終會超越人類，向著‘神性’發(fā)展，就像神話中的女媧摶土造人，幫我們理解乃至創(chuàng)造生命，解決人類的難題。”
郭國驥團(tuán)隊的下一步計劃，是構(gòu)建虛擬細(xì)胞，將調(diào)控元件模型與網(wǎng)絡(luò)模型、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型等模塊整合，創(chuàng)造出“數(shù)字小鼠”乃至“數(shù)字人類”。有了這樣的“數(shù)字生命”，科學(xué)家就可以高效進(jìn)行虛擬實驗，測試基因突變的影響或篩選疾病藥物和治療位點，從而大幅縮短研發(fā)周期、降低成本，并極大減少實驗動物的使用，讓未來的臨床試驗更安全、更精準(zhǔn)。
業(yè)余時間，郭國驥還是一位歌者。他創(chuàng)作的歌曲《生命》中，有這樣一句歌詞：“宇宙浩瀚無窮盡，卻不及她的珍貴……該如何解開基因的密鎖，該如何理清神經(jīng)的網(wǎng)絡(luò)，千山萬水尋尋覓覓，春去秋來上下求索?！蹦菑堈{(diào)色盤般的封面圖，正來自2020年他在《自然》發(fā)表的世界第一份全面的人類細(xì)胞圖譜。
